2026年1月，中国医学科学院医学生物学研究所马雁冰团队在国际生物材料领域期刊《Biomaterials》发表题为“Genetically modified bacterial vesicles with interferon-γ and tumor antigen remodel anti-tumor cellular immunity by modulating dendritic cells”的研究论文。该研究围绕肿瘤免疫治疗中T细胞应答难以充分激活和长期维持的关键科学问题，提出了一种整合肿瘤抗原与免疫刺激分子共递送的策略,为提升肿瘤免疫治疗效果提供了新的研究思路。

    理想的肿瘤治疗性疫苗是能够有效地激活APCs并诱导较强的T细胞免疫反应。然而，目前的肿瘤疫苗治疗效果受到以下因素的限制:（1）抗原和佐剂共递送到淋巴结、APCs的技术有限；（2）在肿瘤免疫抑制微环境条件下免疫刺激佐剂对APCs的激活以及后续抗肿瘤免疫反应的调节效果较差。如何通过合理的材料设计，实现抗原的高效递送并协同调控免疫应答，是肿瘤免疫与生物材料交叉领域亟需解决的科学问题。

图1.BBV/IFN-γ+tumor antigen的制备及其诱导抗肿瘤细胞免疫反应

    针对上述难题，研究团队基于IFN-γ对APCs的高效激活作用以及BBV作为疫苗递送的优良载体的特性，提出了一种整合肿瘤抗原与免疫刺激分子共递送的策略：（1）利用ClyA牵引蛋白将IFN-γ呈递到大肠杆菌表面，制备工程细菌囊泡BBV/IFN-γ，探究BBV/IFN-γ对DCs的激活以及后续对T细胞免疫反应的调节作用；（2）通过Trx将肿瘤抗原荷载于大肠杆菌的周质空间，制备肿瘤疫苗，在小鼠体内探究BBV作为肿瘤抗原与免疫刺激分子IFN-γ共递送载体对肿瘤疫苗治疗效果的增强作用。研究结果表明，该纳米疫苗能够有效负载并递送肿瘤相关抗原，促进抗原摄取与呈递过程，显著增强T细胞的激活和扩增能力。在多种实验模型中，该体系均表现出良好的免疫激活效果，可诱导较为持久的细胞免疫应答，从而提升机体对肿瘤的免疫监视和清除能力。

 图2.BBV/IFN-γ+(Zfp142+M25+Wdr33)联合抗PD-L1单抗对4T1原位肿瘤的治疗性研究

    进一步研究发现，该治疗性疫苗增加效应T细胞的浸润为抗PD-L1抗体发挥作用提供了基础，提高了4T1肿瘤对抗PD-L1抗体治疗的反应率。同时当使用抗体阻断抑制T细胞发挥效应的PD-L1后，促进了机体对肿瘤疫苗的响应，使疫苗可以诱导更高的抗肿瘤免疫应答。说明该治疗性疫苗具有克服ICB耐药性和提高ICB免疫治疗效果的潜力。

    该研究从生物材料设计与免疫功能调控相结合的角度，系统探索了该纳米疫苗具有突破免疫抑制、激发有效抗肿瘤免疫应答以及克服免疫检查点抑制剂耐药性的潜力。不仅加深了对生物材料调控免疫反应机制的认识，也为新一代肿瘤疫苗和联合免疫治疗方案的研发提供了新的思路，具有一定的学术价值和潜在应用前景。

    本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-043）、国家自然科学基金项目（82471865、82203034）、云南省科技计划项目（202405AB350002、202201AT070238、202201AS070061）和云南省高层次人才计划（H-2024007）的支持。本文由中国医学科学院医学生物学研究所马雁冰研究员为论文通讯作者，傅宇婷博士为第一作者。

    论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123524