肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）_产品介绍_产品中心

肠道病毒71型灭活疫苗
（人二倍体细胞）

产品优势：

全球首个获批上市的EV71灭活疫苗。

采用人二倍体细胞培养体系，不含防腐剂，使用更安全。

对EV71感染引起的手足口病整体保护率达97.3%，重症病保护率达100%。特别在6-11月龄高风险婴儿群体中，保护率达100%。

疫苗免疫机体诱导的抗体具有针对9种不同基因型的EV71毒株的交叉中和能力。

基于6月龄至71月龄易感人群的临床研究数据，证明疫苗良好的免疫原性与保护效力。

“全球首创手足口病EV71疫苗研制及产业化”项目荣获2023年度国家科学技术进步奖二等奖。

宜维福®作为全球首个针对肠道病毒71型（EV71）感染所致手足口病的创新疫苗，专为儿童健康研发，通过接种可有效刺激机体产生抗EV71特异性免疫力，精准预防EV71感染引发的手足口病，降低手足口病重症发生风险。防控不同基因型EV71流行株：疫苗毒种为我国主要流行株（FY-23K-B株，EV71病毒C4基因亚型），能全面覆盖国内不同流行地区与易感人群，所生产的疫苗通过中国食品药品检定研究院（中检院）全面检定，确认安全有效。产品具备优异免疫原性和强抗原交叉反应性，对9个不同基因型的EV71毒株具有良好的交叉保护效果，同样适配周边国家针对手足口病的防控，保证接种效果。  安全细胞基质：采用人胚肺二倍体细胞作为生产用细胞基质，从源头排除引入异源物质带来不良反应的潜在风险，更适合儿童娇嫩体质。  规模化生产保障：运用细胞工厂大规模培养技术，实现疫苗产能与质量的双重突破，既能满足大规模接种需求，又能确保每一批次产品的稳定性与一致性。  研发创新引领：创新建立婴猴动物模型，为疫苗保护性效果的系统评价提供核心支撑；通过多基因型毒株交叉保护试验，进一步验证疫苗广谱防护能力。同时，依托疫苗诱导免疫反应的深度研究，为阐明EV71感染致病机制及疫苗免疫学机理积累了大量关键数据，是国内外新型疫苗研发领域的重要创新成果。【研发历程及荣誉】2007年开始实验室研究。2008年安徽阜阳毒株分离。2010年获得临床试验批件。2013年完成I、II、III临床试验。2015年12月3日获得国家食品药品监督管理总局批准，成为全球首个上市的肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）。2016年3月22日EV71疫苗正式投入市场。2016年“自主创新研发全球首个手足口病疫苗获批生产”被评为2015年云南十大科技进展。2017年云南省科学技术奖-技术发明奖（特等奖）。2019年在我国首先完成IV期临床试验研究，在大规模使用过程中再次证明EV71疫苗具有与I、II、III期临床试验一致的安全性与有效性。2020年完成肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）药品再注册。2021年肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）获得泰国药品监督管理局的药品注册批准，成为我国首个获批海外注册的EV71疫苗，产品的安全性、有效性得到国际认可。2024年国家科学技术进步奖（二等奖）。2025年肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）获得马来西亚药品监督管理局的PIC/s GMP认证证书，产品的生产质量管理体系得到国际认可。2025年入选国家生物制造标志性产品名单。同年，完成肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）药品再注册。【上市后研究】1、进一步优化、规范产品抗原含量检测方法，提高抗原含量检测结果的准确性，产品质量控制越发精准，有效降低产品批间差异与质量波动2、协助中检院完成国家ED50效力参比品的建立及相关研究毛群颖,卞莲莲,高帆,等.肠道病毒EV71疫苗效力国家参考品的协作标定[J].微生物学免疫学进展,2016,44(06):19-22.DOI:10.13309/j.cnki.pmi.2016.06.004.3、协助中检院建立中和抗体效价定量标准品，以校正每次动物实验的偏差4、以商业化规模生产的疫苗开展批间一致性临床比较试验5、建立本品临床应用的数据库系统；并结合我国手足口病的免疫策略和发病监测，进一步评价用于大规模人群的手足口病及重症手足口病的保护效果；同时为是否需要加强免疫程序提供依据；开展本品与其他疫苗联合使用的临床观察Guan X, Che Y, Wei S, et al. Effectiveness and Safety of an Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Children Aged 6-71 Months in a Phase IV Study. Clin Infect Dis. 2020 Dec 3;71(9):2421-2427. doi: 10.1093/cid/ciz1114. PMID: 31734699.6、继续开展免疫持久性研究；开展血清抗体水平与保护效果间相关性的研究，探索合理的血清阳性判断标准7、制定本品的风险管理计划，持续监测上市后大规模人群使用的安全性，并按要求上报定期安全性报告赵志梅,王雷,邓燕,等.肠道病毒71型灭活疫苗上市后预防接种不良反应主动监测研究[J].中国疫苗和免疫,2019,25(05):557-561.DOI:10.19914/j.cjvi.2019.05.016.

1.An Inactivated Enterovirus 71 Vaccine In Healthy Children《肠道病毒71型灭活疫苗在健康儿童中的有效性评价》 作者：第一作者：李荣成莫兆军（广西自治区疾病预防控制中心）刘龙丁（中国医学科学院医学生物学研究所）汪萱怡（复旦大学上海医学院）夏结来  (第四军医大学)      梁争论 (中国食品药品检定研究院)通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：N Engl J Med （新英格兰医学杂志）2014; 370:829-837文献提要：该项研究是肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）III期临床试验研究论文。发表在顶级医学学术杂志新英格兰医学杂志上，获得全球学术界的肯定。本实验于2012年3月在广西壮族自治区桂林地区的七个县开展。研究按照随机双盲、安慰剂对照、多中心的试验设计原则，以12000名健康婴幼儿为研究对象，按照1：1的比率，将6-71月龄儿童随机分成两组，在0和28天分别接种2剂EV71疫苗或2剂安慰剂，随后完成了11个月的流行病学保护效果观察。研究结果显示，本疫苗具有良好的免疫原性与安全性。2针次接种后4周及6个月，EV71抗体的阳转率为100%，抗体几何平均滴度为170.6。疫苗对EV71病毒感染所致手足口病及其重症的保护率达97.3%。同时由于使用的细胞基质为人二倍体细胞，疫苗具有更高的安全性，在试验期间未发现与疫苗相关的严重不良事件，可以有效预防EV71病毒感染。上述结果为疫苗的上市提供了全面完善的临床研究资料。 2.Immunity and clinical efficacy of an inactivated enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children: a report of further observations《肠道病毒71型灭活疫苗在健康儿童中的免疫与临床有效性进一步观察》 作者：第一作者：刘龙丁（中国医学科学院医学生物学研究所）莫兆军（广西自治区疾控中心）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：BMC Medicine (2015) 13:226文献提要：该项研究是本疫苗III期临床试验的进一步观察，于2012年开始在广西壮族自治区开展临床试验后，在1100名试验对象中，继续对350名对象的血清样本进行了免后2年观察。研究结果显示，本疫苗具有良好的免疫持久性。接种者在接种本疫苗2针次2年后，血清阳转率仍然大于95%，并且具有较高的抗EV71病毒血清抗体水平。同时也证实了本疫苗具有突出的免疫记忆效应。本疫苗还采用接种人体后1个月和12个月的血清样品进行了针对9个不同基因型的EV71毒株交叉中和试验，毒株包括A基因型（BrCr株），C基因型的C1、C2、C3、C4、C5亚型和B基因型的B3、B4、B5亚型。结果显示，本品免疫机体诱导的抗体具有针对EV71其它基因型的交叉中和能力。 3.Study of the Integrated Immune Response Induced by an Inactivated EV71 Vaccine《肠道病毒71型灭活疫苗诱导的综合免疫应答》 作者：第一作者：刘龙丁张莹（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：PLoS ONE(2013) 8(1):e54451.文献提要：该项研究是本疫苗对6-11月龄婴儿进行免疫接种后，考察人体的外周血单核细胞的相关基因表达调控，以及全身免疫反应的实验结果。研究结果显示，本疫苗接种后，肌体中的中和抗体和特异性的T细胞反应都有较为明显的提升，此外，通过功能基因表达谱芯片技术，对600名观察对象的外周血基因功能上调和下调情况进行观察，确定了疫苗免疫反应和68个免疫基因相关联。这些相关基因表达谱的反应说明了，EV71灭活疫苗可以积极调动相关的免疫过程，同时不会引发显著的炎症反应。从免疫反应的直接观察可以看出，EV71灭活疫苗具有优异的安全性和免疫原性。 4.Similar protective immunity induced by an inactivated enterovirus 71(EV71) vaccine in neonatal rhesus macaques and children《肠道病毒71型灭活疫苗在接种婴猴和儿童后诱导了相似的免疫保护效果》作者：第一作者：张莹王丽春廖芸（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：Vaccine 33 (2015) 6290–6297文献提要：对EV71病毒感染和疫苗免疫机理的研究而言，开发一种有效的动物模型是非常重要和必要的。灵长类动物由于具有和人类几乎相同的遗传背景，具有比其他动物模型不可比拟的优势，医科院生物所在这方面的研究，已经积累了丰富的研究成果。在先前的研究中，我们已经发现婴猴感染EV71病毒后，发生了与儿童感染相似的典型手足口病特征，包括口腔和四肢的疱疹，病毒血症，及相应的病毒变化。但还需要一些可供研究的免疫反应指标，如中和抗体，T细胞记忆等指标在病毒感染或抗原刺激过程中的变化还可以深入研究。在本研究中，我们选取了接种EV71灭活疫苗的婴猴和儿童研究样本，对抗体反应及IFN-y-特异性T细胞反应进行研究，发现婴猴和儿童对疫苗抗原呈现出了相同中和抗体递增趋势和相似的IFN-y-特异性T细胞免疫反应。同时我们还欣喜的发现，对比安慰剂实验组观察到的病毒天然感染过程，疫苗的接种可以有效的激活与免疫系统有关的多个基因，而不激活与感染有关的炎症关联基因，避免了EV71天然感染过程中严重的炎性反应过程。这一系列的实验结果，表明这种新疫苗是一种非常安全的，可以有效的诱导EV免疫反应的疫苗。同时，这种基于婴猴的EV71动物模型，也是可靠的疫苗评价动物模型。 5.The Gene Expression Profile of Peripheral Blood Mononuclear Cells from EV71-Infected Rhesus Infants and the Significance in Viral Pathogenesis《恒河猴婴猴感染EV71病毒的外周血单核细胞基因表达谱分析及其在病毒发病机制中的意义》作者：第一作者：张莹杨二霞（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：PLOS ONE 2014,9(1):e83766文献提要：在我们早期的研究中，我们发现利用恒河猴婴猴模型，我们已经观察到试验动物的肺和中枢神经系统会发生组织病理学变化，因此在本研究中，我们着重对恒河猴婴猴感染EV71病毒的外周血单核细胞基因表达谱进行分析，这涉及到500多个与表达调控机制和信号通路相关的基因。我们观察到在感染后的4-10天中，与免疫炎症相关基因的表达是上调的。其中TAC1和IL17A两个在炎症反应中起到重大作用的基因，在感染期间呈现显著上调的趋势。此外我们还观察到，TAC1基因在中枢神经系统中比肺部的表达水平要高，而IL17A则在肺部体现更高的表达水平。这个研究至少表明了，在EV71的感染过程中，TAC1基因表达并编码p物质和神经激肽激A在外周血和下丘脑中是活跃的；而IL17A基因则持续在外周血中呈上调状态。这项研究揭示了部分EV71感染重症病例的发病机制，为研究者彻底搞清EV71感染重症病例特殊的病情发展过程，为什么早期难以有效识别等棘手问题提供了参考。  6.Analysis of the Th1/Th2 Reaction in the Immune Response Induced by EV71 Inactivated Vaccine in Neonatal Rhesus Monkeys《EV71灭活疫苗诱导恒河猴婴猴产生Th1/Th2免疫反应的分析》作者：第一作者：梁燕周晓芳（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：J Clin Immunol (2012) 32:1048–1058文献提要：尽管肠道病毒71型灭活疫苗的临床试验正在推进中，但是对EV71的潜在感染过程和其相关发病机制的探索并不是十分清晰，而弄清这些指标，对疫苗的安全性非常重要。本研究使用EV71病毒和不同剂量的灭活疫苗，对恒河猴婴猴进行攻毒和疫苗接种，分析在这些过程中产生的Th1/Th2免疫反应，在不同器官和组织中的表现情况。我们观察到在接种疫苗以后，诱导的Th1/Th2免疫反应与疫苗的接种剂量相关，更具体的说，在80EU和1280EU两个剂量免疫以后，指标显著增强，而采用320EU进行接种，则诱导的免疫反应较温和。虽然这样的差异对疫苗诱导的免疫保护效果没有直接影响，但是Th1的变化指标，对T细胞毒性作用还是非常有帮助，并且有助于进一步调查由Th1诱导的中枢神经系统，各种小病理病变的致病特点。7.EV71 灭活疫苗(人二倍体细胞)在恒河猴婴猴模型中的免疫保护性分析作者：第一作者：李龙刘尚允（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：中国科学:生命科学 2011 年第 41 卷第 6 期:439 ~ 448文献提要：肠道病毒71型作为引起儿童群体常见传染性手足口病(HFMD)的主要病原,具有导致少量感染个体出现脑炎等神经系统病变以及相关心肺功能衰竭的病理学特性。因此其预防性疫苗的研发具有重要的公共卫生意义。在前期工作的基础上,一种EV71 灭活病毒疫苗(人二倍体细胞)在本研究中基于恒河猴婴猴模型进行了相应的免疫保护性分析。以160EU剂量对2～3月龄婴猴进行0, 4周免疫后, 动物在第4周接受了剂量为104.5CCID50的病毒经呼吸道的攻击。对病毒攻击后动物在14天内的临床症状､血液生物学､器官病原学分布以及病理学检测的动态观察表明, 经疫苗免疫的动物未出现对照动物所具有的特征性临床表现, 其血液生物学及病理学检测均无异常。同时, 器官病原学分布亦呈阴性。结合动物中和抗体的明确增长及对照动物的综合表现分析, 本文的工作证实了该EV71 灭活病毒疫苗(人二倍体细胞)在恒河猴婴猴体内的免疫保护性。 8.Neonatal rhesus monkey is a potential animal model for studying pathogenesis of EV71 infection 《恒河猴婴猴是一个研究EV71感染发病机理的潜在动物模型》作者：第一作者：刘龙丁赵红玲（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：Virology 412 (2011) 91–100文献提要：从有限的人类患者的尸体解剖研究可以了解到，EV71感染的致死病例的主要特点为中枢神经系统不同部位有明显的炎性病理病变。同时，在小鼠、食蟹猴及恒河猴上进行的研究也显示出几乎完全相同的病变，这提示我们可以通过研究动物模型来调查EV71发病机制的线索。我们使用了新生恒河猴这个潜在的动物模型进行研究，可以以这种动物模型提供各种研究EV71发病机制的客观指标，其中包括临床表现，病毒动态分布和组织病理改变等观察和评价EV71感染全过程的客观指标。这些全身性和局部性感染指标，在婴猴上都可以得到重复，而且其他婴猴可以通过接触感染动物的粪便进行病毒的传播。所有的数据都指向，恒河猴婴猴是一个研究EV71感染发病机理的潜在动物模型。  9.Pathogenesis study of enterovirus 71 infection in rhesus monkeys《肠道病毒71型感染恒河猴的发病机制研究》作者：第一作者：张莹寸韡（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：Laboratory Investigation (2011) 91, 1337–1350文献提要：肠道病毒71型是造成全球手足口病的主要病原体，主要感染儿童，表现为手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡，除了发病率高以外，少数重症患儿可见神经系统感染引起的神经源性肺水肿、心肺功能衰竭、无菌性脑膜脑炎等并发症严重神经系统疾病，预后差，病死率较高。虽然已经通过各种类型的动物研究发现病毒主要针对和伤害中枢神经系统，但其在人类身上的发病机理仍然不太清楚。本研究观察了通过脑内、静脉、呼吸系统和消化系统不同的接种途径，使EV71感染恒河猴的情况。这些感染途径都造成了不同比例的中枢神经系统的损伤。脑内接种还导致了肺水肿和出血，以及其他神经元损伤的情况。然而，静脉和呼吸途径感染也导致了伴有明显的直接感染中枢神经系统的情况，并且肺组织中发现大量的细胞浸润周围，肺泡结构和终端细支气管和小血管的损害。并且这些病理变化均与这期间猴体内病毒血症峰值及病毒在器官中的动态分布相关联。这些结果表明，在以恒河猴做为研究EV71感染机制的动物模型试验中，不但要研究一些基本的病理指标，更要结合临床特征，如中枢神经系统的神经以及其相关的各个脏器的病理变化。 10.不同批次肠道病毒71 型（EV71）灭活疫苗的一致性分析作者：第一作者：张莹（中国医学科学院医学生物学研究所）通讯作者：李琦涵（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：中国生物制品学杂志2015年3月第28卷第3期 223-227文献提要：作为一种新型研制的病毒性疫苗，其成熟的工艺技术、合格的质量指标、稳定的免疫原性及安全性，既保障了接种者的安全健康也直接影响疫苗对疾病的预防效果。因此，本实验通过检测3 批EV71灭活疫苗（人二倍体细胞）的质量指标、免疫原性及安全性，评价了该疫苗生产工艺的一致性。实验方法为通过检测3 批EV71 灭活疫苗成品的抗原含量、游离甲醛含量、铝含量、内毒素含量、抗生素残留量，并免疫动物检测异常毒力及效力检查疫苗的各项指标。并采用随机、双盲的方法，将3批疫苗于第0、28天分别免疫900 名6 ~ 72月龄的受试人群。于接种前（第0 天）、完成2 剂疫苗接种后28 天（第56 天），采集静脉血，分离血清，采用微量细胞病变法检测EV71 中和抗体（neutralizing antibody，Nab）效价；于每次接种后30 min 内记录即时反应，每剂接种后0~7 d内记录各种征集性局部和全身症状，0~28 d内记录非征集性不良反应事件，并在整个观察期间报告严重不良反应事件。通过本实验观察到，3批EV71灭活疫苗成品的各项检定结果均在合格范围内。经2剂EV71 灭活疫苗全程免疫后，20120101、20120102 和20120203 批疫苗受试者的抗体阳转率分别为98. 00%、95. 67%和98. 67%，易感人群（Nab <1：8）免后抗体阳转率分别为96. 45%、92. 44%和97. 60%，非易感人群（Nab≥1：8）免后抗体水平的4 倍增长率分别为67. 94%、65. 63%和71. 43%；免后抗体GMT 分别为283. 79、231. 48 和285. 78，组间差异均无统计学意义（P 均＞0. 05）。3 批疫苗诱导的与疫苗相关的不良反应及严重不良反应事件，组间差异无统计学意义（P > 0. 05）。结论通过比较3 批疫苗的各项生产质量控制指标及其诱导的抗体水平，证实该疫苗的生产工艺较稳定。

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