冻干甲型肝炎减毒活疫苗_产品介绍_产品中心_中国医学科学院医学生物学研究所

冻干甲型肝炎减毒活疫苗

产品优势：

全球首个甲肝减毒活疫苗，其毒种已有超30年用于疫苗生产的经历。

先后入选“国家火炬计划项目”及“国家重点新产品”。

适用于18月龄以上全人群。

全国市场占有率稳居前列。

中国医学科学院医学生物学研究所（简称“生物所”）作为中国规模最大的系列化甲型肝炎疫苗生产基地，自1992年推出甲肝疫苗以来，已累计供应全国2亿多剂次的疫苗，为我国甲肝疫情的防控与爆发遏制提供了核心技术保障。冻干甲型肝炎减毒活疫苗是生物所在甲型肝炎减毒活疫苗基础上的迭代升级力作。针对传统液体剂型有效期较短的问题，该产品采用生物所自主选育的KMB17人二倍体细胞作为疫苗生产用载体，从根源上实现了安全性与稳定性的双重显著提升。2006年获批药品注册与上市许可；2007年成为我国免疫规划用疫苗品种之一；2008年被国家科技部列为“国家火炬计划项目”，同时被评为“国家重点新产品”。自上市以来，生物所已累计向全国供应近5000万人份冻干甲型肝炎减毒活疫苗，产品批签发合格率连续保持100%，至今未发生任何与疫苗相关的严重不良反应。2014年获得由中国化学制药行业颁发的“生物技术改造传统生产工艺特设奖”（以“细胞工厂”替代罗氏瓶和转瓶）。凭借稳定的产品品质与卓越的保护效果，该产品不仅深受广大民众的认可与信赖，更已成为我国甲肝防控领域的核心产品，以卓越的“安全性、有效性”为我国甲肝防控事业的持续推进提供有力支撑。【研发历程及荣誉】1974年生物所自主创新选育了疫苗生产用人二倍体KMB17细胞株。1985年生物所初步建立甲肝恒河猴动物模型，为选育出的疫苗生产用毒株H2减毒株开展了全面的安全性、有效性评价。1989年生物所研制的甲型肝炎减毒活疫苗获得国家计委、国家科委及财政部联合颁发的“七五”国家重点科技攻关专题集体荣誉证书。1992年生物所首家获得卫生部颁发的甲肝减毒活疫苗新药证书和试生产文号，被列为国家“十年百项推广项目”。1993年生物所获得由国家科技委颁发的甲型肝炎减毒活疫苗毒种发明证书。1994年生物所申请了“悬浮吸附增殖甲型肝炎病毒的方法”专利，专利号:941012573。2000年“应用悬浮吸附方法生产甲肝减毒活疫苗的研究”荣获云南省1999年度科学技术进步奖二等奖。2003年维赛瑞吉®冻干甲型肝炎减毒活疫苗开始临床试验。2006年维赛瑞吉®冻干甲型肝炎减毒活疫苗上市。2008年“冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其制备方法”申请专利。专利号:2008100588126。2008年维赛瑞吉®被国家科技部列为“国家火炬计划项目”，同时被评为“国家重点新产品”。2011年维赛瑞吉®获“云南省自主创新产品证书”。2012年生物所针对维赛瑞吉冻干甲型肝炎减毒活疫苗开展上市后Ⅳ期临床研究。2014年获得由中国化学制药行业颁发的“生物技术改造传统生产工艺特设奖”(甲肝疫苗生产工艺以“细胞工厂”工艺替代“罗氏瓶和转瓶”工艺)。2015年完成冻干甲型肝炎减毒活疫苗药品再注册。2016年云南省科学技术奖励-科学技术进步奖（三等奖）。2020年完成针对产品无菌保障性提升的生产工艺变更研究，并经国家药品监督管理局批准后用于生产。同年，完成冻干甲型肝炎减毒活疫苗药品再注册。2025年完成冻干甲型肝炎减毒活疫苗药品再注册。【上市后研究】1、2019年08月，为进一步提升产品生产过程的无菌保障性，生物所向国家药品监督管理局提请药品补充申请，在半成品的生产流程中增加除菌过滤工艺，经监管机构的审评，于2020年05月批准用于产品的生产过程。2、完成上市后大规模人群使用效果与安全性观察Ma F, Yang J, Kang G, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of live attenuated and inactivated hepatitis A vaccine in healthy Chinese children aged 18 months to 16 years: results from a randomized, parallel controlled, phase IV study[J]. Clinical Microbiology and Infection 22(2016) 811.e9-811.e15.3、免疫持久性研究Luo, X. Wang, F. Ma, et al. Long-term immunogenicity and immune persistence of live attenuated and inactivated hepatitis a vaccines: a report on additional observations from a phase IV study. Clin Microbiol Infect. 2019; 25(11):1422-1427.4、同时接种研究蒋蕊鞠, 殷琼洲, 徐明珏,等. 冻干甲型肝炎减毒活疫苗与免疫规划疫苗同时接种疑似预防接种异常反应监测数据分析 [J]. 中国药物警戒，2020,17（10）：710-714,719.5、不同乙肝状态人群接种效果的研究Wang X, Luo J, Ma F, et al. The Safety, Immunogenicity, and Immunopersistence of Hepatitis A Vaccine in HBs-Ag-Positive Participants: A Retrospective Study [J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2021, 11:672221.

（1）甲型肝炎减毒活疫苗（H2株）的开发研究作者：董德祥，曹逸云（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：中国计划免疫，2001，7(3):178-182文献提要：1992年我国研究开发成功甲型肝炎（甲肝）减毒活疫苗（H2株）。十几年中建立了普通狨猴动物模型；将细胞-病毒培养系统的生产工艺做了重大改进，由静止培养改为转瓶培养，建立了稳定的KMB17-H2生产系统，建立了悬浮吸附增殖甲肝病毒的新方法，简化了工艺流程，降低了劳动强度及生产成本，1998年获得国家发明专利（专利号:ZL941012573）；对1989～1997年生产的16批疫苗做了现场人体观察，未见不良反应及血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，接种后抗体阳转率为81.8%～100.0%，几何平均滴度（GMT）为1:2.1～1:5.0。K7疫苗病毒IB基因亚型，经体内外多次传代或从接种者排出的病毒做序列分析，其与K7株的同源性达99.3%～100.0%，显示减毒性质、遗传稳定性不变。易感者接种疫苗后粪便排毒率为85.7%～90.3%，接触者为63.6%～71.9%，说明活疫苗接种后有次传播能力，但毒株均显弱毒性质，无毒力返祖现象。结果表明:H2株甲肝减毒活疫苗的安全性、免疫原性良好，应该继续推广使用。（2）人二倍体细胞株KMB17的特性作者：郭仁，曹逸云，戴振洲等（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：中国医学科学院学报，1981，3(4):226-230文献提要：本研究所采用的二倍体细胞株KMB17株取于4月龄女胎的肺组织，体外培养9个月，共传67代，相当于70PD。传代中生长动态符合二倍体细胞株的有限生命期特性，染色体稳定，保持正常人女性细胞特征，各项指标与w1-38和MRC一5接近。6代细胞作为种子大量保存于液氮中。未发现细菌、霉菌、支原体和病毒等外源因子污染。致癌活性试验阴性。至少对71种病毒敏感。该株作为一种病毒疫苗细胞基质适宜于试制多种病毒生物制品，作为一种细胞培养类型适宜于病毒诊断学和医学生物学有关研究。（3）甲型肝炎病毒动物模型研究作者：练幼辉，曹逸云，黄小琴，董德祥等（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：现代预防医学,1997,24(3):303-305文献提要：本实验将1988年上海甲型肝炎流行时急性期病人粪便中分离得出的HAV合—52野毒株感染恒河猴和普通狨猴，结果表明,后者的易感性显然高于前者。用不同HAV株实验性接种普通狨猴,结果显示均有特异性抗HAV产生和粪便HAV颗粒排出。接种H2株疫苗的狨猴无酶活性升高以及肝组织病理学改变,而接种不同野毒株者均有生化反应及肝脏病变。普通狨猴可成为HAV研究的良好的动物模型，可望用普通狨猴建立动物体内的HAV减毒/毒力指标。（4）甲型肝炎减毒活疫苗病毒的水平传播作者：黄小琴，曹逸云，谭顺革，白惠珠，邵聪文，龙润乡，周德久，董德祥（中国医学科学院医学生物学研究所）刊登于：中华医学杂志，2001,8：465-467文献摘要：我国使用甲型肝炎( 甲肝) 减毒活疫苗预防甲肝及其流行已取得良好效果。本研究所以往的研究表明,H2株甲肝减毒活疫苗的减毒水平恰当,免疫原性良好,在接种者体内增殖活跃,粪便排毒率高而毒株残余毒力和基因型稳定。随着活疫苗的大量使用,我们在原工作基础上进一步研究了活疫苗接种后接种者粪便排泄的疫苗病毒是否会引起水平传播,以及疫苗病毒是否存在毒力返祖现象。取接种者和接触者HAV检测阳性的粪便悬液上清,分别静脉接种于普通狨猴体内,观察粪便HAV毒力水平。接种组接种后6周抗体阳转率为97.6%(80/82)，接触组9周时抗体阳转率为13.7%(16/117)，两组儿童肝功能均未见异常;接种组和接触组的粪便HAV检出率分别为89.5%(34/38)和70.7%(53/75);以2株接种者粪便HAV和2株接触者粪便HAV感染的8只狨猴，均未检出血清酶升高和肝脏组织病理学改变，抗-HAV阳转时间延迟且效价低。H2株甲肝减毒活疫苗安全性及免疫原性良好，疫苗病毒在人体内增殖活跃，且保持减毒性能稳定，能在人群中造成水平传播，但不会引发甲肝。（5）冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其制备方法申请号/专利号： 2008100588126发明人：中国医学科学院医学生物学研究所(6) 悬浮吸附增殖甲型肝炎病毒的方法申请号/专利号： 941012573发明人：中国医学科学院医学生物学研究所(7) 国产甲型肝炎疫苗的临床应用研究（硕士论文）作者：杨璐（昆明医科大学第二临床医学院）文献提要：通过观察不同地方未发生过甲型肝炎流行亦未接种过甲型肝炎疫苗的儿童及成人接种不同种类甲肝疫苗后，评价国产甲型肝炎减毒活疫苗和国产甲型肝炎灭活疫苗在目标人群和特殊人群使用条件下的免疫原性(免疫成功率、抗体几何平均浓度(GMC)、免疫持久率)。为甲型肝炎疫苗的使用和免疫策略提供实验依据。（试验所用国产疫苗均为本研究所生产）。   结果表明本所生产的甲型肝炎减毒活疫苗和甲型肝炎灭活疫苗有较好的免疫成功率,与国外同类产品相比较,差异无统计学意义。研究所生产的甲型肝炎疫苗刺激人体产生的GMC超过WHO推荐的甲型肝炎保护性GMC(≥20mIU/mL)50倍以上(免疫后28天最低达366.42mIU/mL、免疫后1年最低达952. 7mIU/mL)。抗体几何平均浓度(GMC)高。免疫后两个时间点抗体GMC比免疫前抗体GMC高,说明疫苗对机体刺激后产生了有效的特异性抗体。免疫后1年抗体GMC比免疫后28天GMC高,说明疫苗刺激机体产生的抗体持续时间长,免疫后保护效果至少持续1年以上,疫苗免疫持久性好,提示有较好的远期保护效果。

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