2025年1月3日，中国医学科学院医学生物学研究所鲁帅尧团队在MedComm《医学通讯》在线发表了题为“Multi-Organ Proteomic Analysis of Infected Animal Models Predict Potential Host Factors for Chikungunya Virus”的研究论文。研究团队首次系统性地对比分析了基孔肯雅病毒（CHIKV）感染的恒河猴与小鼠模型多器官蛋白组数据，揭示其在天然免疫反应、代谢、炎症反应、组织出血等方面的致病机制，并发现RIG-I、S100A9等潜在关键宿主因子，为新型抗病毒治疗策略提供理论依据。

    基孔肯雅病毒是一种由伊蚊传播的流行性病毒，长期以来被认为主要引发关节炎与肌肉痛。然而，近年来临床研究显示其对心脏、肺、肝、脑等多器官也具有严重影响，甚至导致死亡。本研究中，研究团队建立了CHIKV感染的恒河猴和C57BL/6J小鼠模型，系统采集心、肝、脾、肺、肾和脑等器官组织，通过蛋白质组学分析，探索病毒在多器官中的致病机制。研究发现，病毒感染可广泛激活先天免疫通路，特别是一型干扰素相关通路在两种模型的多个器官中显著上调。其中，ROC曲线分析结果显示干扰素刺激因子ISG15在两个物种多器官中具有良好区分感染状态的能力。进一步分析发现，病毒识别受体RIG-I在两种模型中多器官均有显著上调，其下游RLR（RIG-I-like receptor）信号通路的激活提示其可能也在介导宿主抗CHIKV反应中发挥重要作用。研究团队基于分子对接技术筛选出多个RIG-I潜在激动剂，如Inarigivir soproxil及其结构类似物。

图1. A. 实验流程示意图展示了CHIKV感染动物模型构建、取样及质谱分析的过程。（B, F）. 热图展示恒河猴和小鼠多器官共同富集上调天然免疫因子。（C, G） ROC曲线评估了这些基因区分感染状态的诊断效能。（D, H）Western blot验证了RIG-I蛋白在恒河猴肾脏中的表达上调， 箱型图展示了RIG-I蛋白在小鼠多器官中的表达情况。（E, I）Western blotting验证图显示了HADHA、CPT2、DLAT蛋白分别在恒河猴和小鼠感染组与对照组的表达差异。

    除了免疫应答，研究还揭示了两种动物模型在代谢反应方面的显著差异。CHIKV感染后，恒河猴普遍上调三羧酸循环、脂肪酸氧化等代谢相关蛋白，而小鼠则表现为整体下调，说明病毒可能通过调控宿主代谢环境实现对感染过程的促进或抑制。在炎症反应方面，研究进一步分析了恒河猴感染后各器官炎症蛋白谱。结果显示，不同器官的炎症反应可能由不同机制驱动，如脾脏和肺部可能以S100A8/A9介导的中性粒细胞炎症为主，而心脏则与线粒体功能障碍相关等。此外，我们在恒河猴感染后的心脏、脾脏和肺组织病理结果在观察到明显的出血性损伤。通过蛋白组与病理结果的相关分析，研究预测了VDAC1/2、ANXA2、KNG1和S100A9等宿主因子可能是介导不同组织出血的关键因子。

图2 CHIKV感染多器官致病机制图形摘要

    本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-038、2022-I2M-CoV19-002）、国家重点研发计划（2021YFC230170402）、云南省应用基础研究重点项目（202401AS070049）等项目的资助。医学生物学研究所鲁帅尧研究员为论文通讯作者，林冬冬、唐聪、王俊斌为共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/mco2.70013