2025年7月28日，中国医学科学院医学生物学研究所王佑春/李倩倩团队在《分子治疗》（Molecular Therapy）发表了题为“Immunofocusing design of a fusion glycoprotein monomer vaccine for respiratory syncytial virus”的论文。研究报道了一种呼吸道合胞病毒（RSV）融合蛋白截短单体设计，可诱导较好的免疫原性和免疫保护，且实现了免疫聚焦功能，便于生产、纯化和储存，为RSV疫苗设计提供了新策略。

      呼吸道合胞病毒属肺炎病毒科正肺病毒属，是导致婴幼儿及老年人下呼吸道感染的主要病原体。RSV融合蛋白（F）在介导膜融合过程中经历构象转换，由融合前构象（PreF）转变为融合后构象（PostF）。其中，PreF蛋白是疫苗开发的核心靶点，具有强中和表位，但其三聚体融合前构象极不稳定。当前RSV疫苗开发方向主要集中在稳定的PreF蛋白抗原设计和维持机制研究上，GSK、Pfizer和Moderna等公司基于PreF蛋白开发的疫苗陆续获批上市。本研究旨在探究基于截短和突变策略设计的RSV F蛋白单体，是否可实现免疫聚焦，且具有良好免疫原性和保护性。

    RSV PreF蛋白结构可分为三个区域：头部区（含抗原表位Ø）、颈部区（含表位II和表位V）及茎部区（含表位IV和表位I）。本团队设计了一种不引入外源三聚体基序，仅保留F蛋白的“头部”和“颈部”区域，由F2蛋白的26-105aa和F1蛋白的147-336aa通过GGSGGSGGS连接，并引入T72C-V76C二硫键突变和K87L空腔填充突变的RSV F蛋白，称为Q74截短单体（Q74 truncated monomer）。通过对该蛋白的抗原性、稳定性、免疫原性和保护效力的评估，验证其作为候选免疫原的可能性。

    抗原性评估发现，Q74截短单体可浓度依赖性结合PreF构象表位Ø单抗和非构象表位II单抗，但不结合PostF表位I单抗和表位IV单抗，表明其稳定维持PreF构象并实现免疫聚焦。稳定性评估发现，Q74在高温/极端pH下稳定性与DS-Cav1相当，但其抗冻融能力显著更优；且Q74变构起始温度及Tm值均高于DS-Cav1，表明其储存稳定性更佳。免疫原性评估发现，Q74免疫诱导的结合抗体更聚焦于PreF构象，且其免疫血清特异性阻断表位Ø和表位II结合，不阻断表位IV结合，证实其免疫聚焦效应；此外，Q74免疫可激发针对RSV A2/18537毒株的广谱中和抗体及强细胞免疫。保护效力评估发现，Q74免疫组小鼠肺部病毒载量显著降低，病理损伤减轻，且对RSV A2/18537毒株均具保护作用。

    综上，本研究通过结构导向开发的Q74截短单体，凭借免疫聚焦特性与理化稳定性，显著提升疫苗免疫原性和保护性，具备快速临床转化潜力，为RSV疫苗研发提供创新策略。

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      本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2022-I2M-3-001）、国家自然科学基金青年项目（82402138）、国家自然科学基金面上项目（82372225）、国家重点研发计划（2023YFC2307900）、云南省科技领军人才项目（202405AB350002）、云南省兴滇英才计划等项目的资助。医学生物学研究所王佑春为论文通讯作者，李倩倩、李枝明、陈佳敏为论文的共同第一作者。

    论文链接：

    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625005763