《Science》:首批预防非病毒相关肿瘤的疫苗进入临床试验
预防某些肿瘤的疫苗已经存在,它们针对的是与病毒相关的肿瘤,例如:能引发肝癌的乙肝病毒,能引发宫颈癌的人乳头瘤病毒(HPV)。但是,大多数肿瘤并不是由病毒引起的。科学家们当然不会放弃,2022年4月顶级期刊《Science》就以此为主题发表了专题栏目“Taking a shot at cancer”。(注:本文翻译有删减)
故事从Dubin家族开始,Dave Dubin在29岁时确诊结肠癌,对他来说并不是一个“惊喜”,他的祖父和父亲都患过结肠癌。“这几乎是Dubin家族的方式,我只是延续。”Dubin说。他接受了手术和化疗,但10年后肿瘤复发。基因检测最终找到了病因:一个DNA修复基因的突变——Lynch综合征,伴随着高达70%的肿瘤终生风险。
现年55岁的Dubin每年都会接受内镜和影像学检查。他的长子,26岁的Zach Dubin,也遗传了DNA修复突变,并定期接受肿瘤筛查。“这可不是什么有趣的事情,没有人喜欢。”Dave Dubin说。他和他的家人发起了一个非营利组织,以推动对Lynch综合征的研究,Lynch综合征在美国估计有110万患者。
Dave Dubin(右)和Zach Dubin(左). 图片来自Science网站.
MD安德森癌症中心的肿瘤学家和遗传学家Eduardo Vilar-Sanchez说:“这部分患者存在很大的心理负担。”为了改变这一情况,Vilar-Sanchez将发起一项疫苗的临床试验,以预防或至少延缓Lynch综合征的发生。Lynch疫苗试验也将是预防非病毒相关肿瘤的首批疫苗临床试验之一。
Eduardo Vilar-Sanchez教授
肿瘤预防性疫苗的概念并不新鲜,也遭受过质疑。对早期癌症基因变化的新发现坚定了科学家们的信心,认识到即使是新生肿瘤也可以抑制免疫系统。因此,疫苗可能在未患过癌症的健康人群中效果最好。
研究人员正在尝试几种疫苗开发策略。其中一种就是肿瘤抗原(tumor antigen),即在正常细胞上很少,但在肿瘤细胞上表达丰富的分子标记物。Lynch疫苗就是靶向特异性“新抗原”(neoantigens)。部分疫苗可能只针对单个抗原,部分可针对一系列抗原,以期能更广泛的预防癌症,但是最好的方法目前尚不清楚。是否需要等待几十年来评估健康人群的癌症发生风险,从而判断疫苗是否成功,这也是研究人员面临的挑战。美国国家癌症研究所(NCI)癌症预防部的专家Shizuko Sei说:“我们距离使用疫苗预防癌症还有很长的路要走,它可能在遥远的未来,需要我们一步步前进。”
近年来,肿瘤治疗性疫苗的临床试验众多,但总体来说数据并不令人满意。有一些科学家认为,相对于治疗疾病,肿瘤疫苗可能在预防疾病方面能发挥更好的效果。其中一个支持者是匹兹堡大学癌症免疫学家Olivera Finn,她的团队在1989年发现了第一个肿瘤相关抗原:MUC1。
Finn团队开发了一种包含MUC1片段的疫苗。在第一项针对健康人群的预防性疫苗临床试验中,评估了在39名既往有癌前病变结肠息肉患者中的安全性,这部分患者发生结肠癌的风险显著升高。2013年,她的团队报告,有17名患者出现强烈的免疫应答,且抗体水平远高于接受疫苗作为治疗方案的肿瘤患者;另外22名患者没有产生抗体,他们的血液中存在免疫抑制性细胞,即使切除了息肉也仍然存在。
随后一项更大规模的安慰剂对照试验,以评估该疫苗是否能预防已切除息肉人群出现疾病复发。53名接种疫苗的受试者中,有11名产生了大量抗体,3人在接种疫苗后1年内复发,而安慰剂组47名受试者中,有31名出现复发。她的团队计划对几种癌前病变进行MUC1疫苗试验。
宾夕法尼亚州Abramson癌症中心免疫学家Robert Vonderheide认为,最好通过注射抗原的遗传学物质,而不是抗原本身来完成疫苗接种。他的研究小组正在探索一种DNA疫苗,靶向多种肿瘤类型中均可表达的抗原:hTERT。
在一项纳入93名接受过各种癌症治疗后缓解的患者群体中,评估该疫苗安全性的临床试验结果令人鼓舞。除了4名患者,其他患者都显示出T细胞免疫反应。并且在34名胰腺癌患者中,41%的受试者在18个月后仍保持无癌状态,而处于缓解期、未接受疫苗的胰腺癌患者,肿瘤在平均12个月内复发。
除了上述两个例子,也有研究团队在存在BRCA突变的健康女性中进行预防性疫苗试验,希望能提供更有效的乳腺癌预防保护。
表:正在进行临床试验的肿瘤预防性疫苗
注:包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、结肠癌等。
在过去的十多年中,由于肿瘤基因组测序的快速发展,揭示了大量的新抗原,部分驱动肿瘤的生长,部分则可能没有明显的功能。开发预防性疫苗一个重要障碍就是:预防性疫苗必须靶向可以提前预测的标记物。
例如,胰腺癌常与KRAS突变有关。约翰霍普金斯大学免疫学家Elizabeth Jaffee和Neeha Zaidi将在25名高风险健康人群中,对一种KRAS突变肽的疫苗进行安全性测试。KRAS就像胰腺癌的致命弱点,但研究小组希望肿瘤细胞不会“绕过”KRAS而找到另一种生长方式来逃避疫苗的作用。
回到对Lynch综合征的预防。Vilar-Sanchez团队的试验计划在几个月内开始,给与45名患有Lynch综合征的志愿者接种疫苗——包括肿瘤治疗后处于缓解期的患者,以及从未患过肿瘤的人。如果初步结果看起来不错,下一步将是对数百名患者进行为期5~10年的研究。”Vilar-Sanchez说,“肿瘤疫苗不会将风险降低到零,但它可能会影响我们筛查的频率。”还可以帮助患者决定是否进行子宫切除术来预防Lynch综合征常见的子宫内膜癌。
需要注意的一点,如果研究人员必须根据肿瘤的发生率来判断疫苗的疗效,所有的预防性疫苗都将面临漫长的监管批准之路。因此,他们也会寻找替代性指标,比如在易患结肠癌人群中观察到息肉的生长减少。Vonderheide说:“我们必须足够聪明,向FDA展示合理的生物标志物。”
从事Lynch综合征疫苗研究的临床遗传学家Steven Lipkin对此持谨慎乐观的态度:“从种族的角度来看,如果能在大量人群中降低一半的发病率,就已经是一个巨大的好处。”
而对于Dave Dubin来说,它是一个更“窄”的成功——Lynch综合征疫苗——他说:“如果这能意味着能降低癌症筛查频率或不再进行大型手术,目标是回归正常的生活。”
参考文献
www.science.org/content/article/new-generation-cancer-preventing-vaccines-wipe-tumors-form
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