应主办方邀请，中科院院士、北京大学药学院教授张礼和在“第三届全球生物医药前沿技术大会RNA技术药物与疫苗开发论坛”上做了《迎接核酸药物的新时代》的报告，本文系根据报告内容整理。

 

传统的化学小分子药物或生物药的作用靶都是蛋白质。由于蛋白质来源于特定的mRNA，因此调节mRNA或前mRNA水平用于治疗就成为了药物化学家的一个长远的追求。核酸药物是指一类有寡聚核苷酸为基本结构，和靶mRNA以氢键相互作用而起到调节、抑制或沉默基因的药物。1978年MLStephensonandPCZamecnik在PNAS发表了第一篇文章证明合成的寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，从此开启了反义核酸药物的研究。

 

40多年过去了，以RNA为靶的核酸药物研究克服了一系列成药性的瓶颈，发展成为多种治疗策略的核酸药物。到现在美国FDA已经批准了9个反义寡聚核苷酸药物（antisense），一个核酸适配体药物（aptamer），4个沉默核酸药物（siRNA）和最近的mRNA新冠病毒疫苗。还有上百个正在临床研究的候选产品。核酸药物崛起给新药研究开辟了一个新的方向，也使得基因治疗和个体化治疗成为可能，核酸药物将进入一个快速发展的新时代。

 

我们现在正在迎来一个新的类型药物发展的时代，我把它叫做核酸药物的新时代。

 

2007年北京大学梁子才教授联合南开大学席真教授和我在苏州市昆山开发区支持下研究小核酸药物，当时曾经幻想过小核酸药物的发展，提出“做核酸到昆山”的口号。当时在药物领域的同行里面，认为小核酸药物、核酸药物是没有成药性的，所以也就是作为一个基础研究来支持。但是这么多年过去了，经过大概10几年的冷板凳，全国出现了一批核酸药物的企业，同行也越来越多，比如今天出席会议的陆阳博士，张佩琢博士，李龙承博士等等，现在终于看到核酸药物春天的来临。

 

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回顾药物发展史

 

简单回顾一下药物发展的一些历史。不管是中国，还是欧洲，最早都是从植物药开始的。真正小分子药物的发展可以追踪到阿司匹林和百浪多息，1935年磺胺类药物的发现开创了小分子药物治疗的时代。此后，合成的小分子药物，从抗感染，到心血管药物，到现在的抗肿瘤药物等都成了临床治疗的一个主要工具。

 

后来，英国医生弗来明发现了青霉素，一直到二战找到了一些青霉素的产生菌，通过发酵，得到很高效价的青霉素，从而开启了抗菌素的生产。从1943年青霉素生产以后的近30-40年，出现了抗菌素发现的高峰，成为临床治疗的又一个有力的武器。

 

2000年的人类基因组计划的完成，构筑了人类生命从编码基因、表达和功能研究的基础。也开启了靶向药物和基因治疗的新时代。一直到现在，很多的靶向药物，都是针对着特定基因表达的蛋白，包括单抗都是以蛋白为靶点。因此，完全可以想到怎么可以利用基因的编码序列，作为一个靶来进行药物开发。

 

这方面的第一篇文章，可以追溯到40年前，1978年MLStephensonandPCZamecnik在PNAS发表了第一篇文章证明合成的寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，从此开启了反义核酸药物的研究。从当时这个概念，到它真正成为药，经过了约40年的时间。基础研究从1978年开始，一步一步地从实验室的研究走向市场，从一种认为没有成药性的概念，变成了能够成为一个药物。

 

2006年Fire和Mello提出RNAi的概念获得诺贝尔奖，从而又有了一个新的治疗概念，很快科学家把它变成了下一个临床实践和工业实践的起点，因为之前已有了反义核酸药物的研究基础，所以siRNA的药物研究就更缩短了它的距离。到现在为止，已有四例siRNA药物，九例反义核酸药物和一个核酸适配体药物在市场上市，特别是2016年以后，差不多每年都有一到两个核酸药物出现。

 

目前所有的化学小分子药物、单抗药物，它们的靶蛋白大概只占蛋白库里的2%左右。而从核酸药物来讲，理论上基因序列都可能成为核酸药物的作用靶点，因此它具有很大的发展前景。从上所述，有人把核酸药物称之为全球制药领域的第三次浪潮。

 

 

现在新冠疫情的出现，推动了mRNA疫苗的发展。下图左边这位匈牙利的女科学家，也是坐了40年的冷板凳。在很早之前是不得志的，但她默默无闻地在实验室解决了mRNA一系列的瓶颈问题，这一次新冠疫情造就了她的一鸣惊人，她主持的两个公司BioNtech&辉瑞、Moderna的mRNA疫苗开发已经取得很大的市场红利。

 

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问题和瞻望

 

这些发展都告诉我们核酸药物的春天已经到来，我们等它进一步开花结果，但也应清晰地看到里面的问题。

 

比如从下面的表中，可看到目前的一些问题：绝大部分反义核酸药物都是治疗DMD疾病（杜氏肌肉营养不良症）的，还有治疗脊髓性肌肉萎缩症的，这两种都是遗传病，且都是单基因突变的病种，反义核酸药物设计采取ExonSkipping技术，把那个突变的Exon切掉，所以它实际表达出来的有用的这部分蛋白，比正常的蛋白要短，所以功能恢复是有限的。这几个ExonSkipping治疗DMD和SMA的反义核酸药物，能够恢复原来肌肉部分能力但仍不能达到一个正常水平。

 

 

我们再看下面这张图，这是批准上市的四个siRNA的药物，是另外一个方向，主要是治疗起源于肝脏的一些基因和表达蛋白的疾病。GalNAC技术的发展，使得siRNA能够很好的选择性的作用在肝脏。

 

 

这个例子也告诉我们，虽然看到了siRNA这类药物发展的前景，但它仍留下了很多需要发展的空间。怎么能够针对不同的疾病，特别是多基因疾病，怎么把药物能够传送到我们希望的地方，怎么能够使这些突变的蛋白恢复到原来的功能。这些都是我们今后药物的研究里很大的课题。当然，经济负担也是非常重的，比如，一个DMD的病人，一年的用药就是三十万美金，病人可能都用不起。目前在发展的基因编辑、基因活化等策略都是应该进一步研究的课题。

 

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总结

 

虽然国内的核酸药物研究起步较晚，但仍有足够的机会迎头赶上国际发展的潮流，这次会议瑞博等企业报告的进展我就很受鼓舞。我们要加强源头创新，核酸药物是一个非常好的开始，需要更多地用基础研究来支撑。

 

从发展过程来看，40年的冷板凳，实际上是在做基础研究，没有基础研究就不可能解决这些瓶颈问题。没有一大批甘于坐“冷板凳”的人，就不可能把这些工作再进一步地往前推进。

 

所以怎么能够跟临床结合，跟基础结合，从疾病的发展到它的治疗靶点的设计、策略的设计，都需要我们做更多的艰苦工作。更要强调的是，怎样能够加强基础研究的转化意识，很多的疾病和在临床使用的问题，都来自于医学临床，说到底这个过程都是今后要紧密结合起来的。当然我们更需要政府政策的引导，金融家、投资公司的支持，我国核酸药物是最有可能从并跑状态，进入到领跑状态的一个药物类型。我国的核酸药物，大有可为。