2021-05-19

       视黄酸诱导型基因I（RIG-I）受体感知细胞质病毒RNA并激活I型干扰素（IFN-I）和下游抗病毒免疫反应。 RIG-I如何结合病毒RNA以及如何调节其激活仍不清楚。

　　2021年5月13日，中国农业大学刘金华及宁夏大学魏凡华共同通讯在Nature Microbiology 在线发表题为“IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection”的研究论文，该研究使用IFI16基因敲除细胞和p204缺陷型小鼠，证明DNA感应器IFI16增强IFN-I的产生以抑制甲型流感病毒（IAV）复制。

　　IFI16通过与RIG-I启动子直接结合并募集RNA聚合酶II来积极上调RIG-I转录。IFI16还通过其HINa结构域与流感病毒RNA结合，并通过其PYRIN结构域与RIG-I蛋白结合，从而促进IAV诱导的K63连接的多泛素化和RIG-I激活。总之，该研究工作表明IFI16是流感病毒感染期间RIG-I信号的正向调节剂，突显了其在RIG-I-样受体介导的对IAV和其他RNA病毒的先天免疫应答中的作用，并暗示了其可能被利用来调节抗病毒反应。

　　流感病毒是呼吸道感染的最重要原因之一，在美国2019-2020季节期间，至少导致2600万例流感疾病，25万例住院治疗和14000例死亡。甲型（H1N1）/ pdm2009，H3N2和乙型流感（B / Yamagata或B / Victoria血统）主要是季节性流感流行的原因。此外，禽流感病毒仍然是对人类健康的威胁，尤其是H5，H7和H9亚型。尽管接种疫苗是控制A型流感病毒（IAV）的最有效方法，但是预测进化的免疫原性抗原表位以及疫苗生产和分发方面的挑战通常会限制疫苗的功效和可用性。因此，针对流感病毒感染的有效干预措施的开发仍然是公共卫生的一项迫切需求。靶向对流感感染至关重要的必需宿主因子是一种有前途的抗病毒策略。

　　已经描述了几种模式识别受体家族，包括Toll样受体，视黄酸诱导型基因I（RIG-I）样受体（RLR）和核苷酸寡聚化域样受体，它们参与了流感病毒模式识别受体的识别。其中，RIG-I被认为是流感病毒的最重要感应器。它结合病毒的5'ppp-RNA，导致其发生构象变化，并暴露其caspase激活和募集结构域，然后通过E3连接酶（如三重基序25（TRIM25））和RIPLET的作用泛素化。此过程导致RIG-I与线粒体抗病毒信号转导（MAVS）衔接子相互作用，从而导致IRF3，IRF7和NF-κB随后被激活，从而诱导I型干扰素（IFN-I）和炎症细胞因子的释放。因此，必须严格调节RIG-I的激活，以确保有效的病毒抑制，同时最大程度地减少过度的炎症反应。

　　IFN-γ诱导蛋白16（IFI16）是含有吡喃和HIN结构域（PYHIN）的蛋白质家族的成员，该家族编码共享200个氨基酸特征基序（HIN）的一类同源蛋白质。IFI16最早被报道是涉及先天信号转导和病毒DNA的感应器，它在真核细胞中起先天免疫感应器的作用。最近，发现IFI16直接结合基孔肯雅病毒基因组RNA并限制病毒复制和成熟，这进一步表明IFI16可能在RNA病毒感染中起关键作用。然而，尚未阐明IFI16在流感病毒感染中的确切作用。

　　在这里，该研究表明，被确定为流感病毒RNA结合蛋白（RBP）的IFI16在IAV感染过程中在体内和体外均被高度诱导。该研究进一步证明，IFI16通过将其HINa结构域与RIG-I启动子结合而上调RIG-I转录，并与IAV病毒RNA（vRNA）和RIG-I相互作用，从而促进流感病毒诱导的RIG-I K63连接的多聚泛素化。总体而言，这些结果表明，IFI16是针对流感病毒感染的抗病毒先天免疫应答中RIG-I信号传导的关键正调节剂，突显了其在RIG-I-样受体介导的对IAV和其他RNA病毒的先天免疫应答中的作用，并暗示了其可能被利用来调节抗病毒反应。

  　　原文出处：Jiang, Z., Wei, F., Zhang, Y. et al. IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection. Nat Microbiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-021-00907-x